Le cellule tumorali diventano tali perché accumulano alterazioni genetiche che scardinano alcuni processi fisiologici. Queste alterazioni sono importanti perché possono guidare la terapia. Ma esistono solo le mutazioni? No. Un thread.
Per mutazione “patogenetica” di un gene si intende una sostituzione di una o più basi del DNA (i mattoni che lo compongono) risultanti in un cambio della sequenza aminoacidica della proteina. Ciò causa un cambio della sua funzione.
Questo cambio è spesso un aumento della sua funzione fisiologica. Un po’ come se la mutazione fosse un mattone sul pedale dell’acceleratore che impedisce alla proteina di “regolare” la sua funzione. In altri casi la mutazione non aumenta l’attività ma…
…rende la proteina refrattaria all’interazione con il farmaco antitumorale e, di conseguenza, causa farmaco-resistenza. Ma le mutazioni non sono le sole alterazioni genetiche presenti nelle cellule tumorali e per le quali esistono farmaci.
“Amplificazione” di un gene significa che la cellula possiede più di due copie di quel gene (a volte anche decine) e la proteina in questione, pur non essendo diversa dall’originale, è presente in elevate quantità (quindi acceleratore a tavoletta).
La “fusione” di due geni invece si verifica quando un pezzo di un gene si attacca al pezzo di un altro gene. La fusione comporta la sintesi di una proteina “chimerica”, una specie di ibrido, che spesso è molto più attiva dei singoli componenti.
Per ognuna di queste alterazioni esistono farmaci specifici a seconda del tessuto colpito. Per esempio ci sono molecole specifiche per mutazioni del gene BRAF in melanoma, cancro del colon e istiocitosi. O farmaci contro le mutazioni KRAS G12C nel polmone.
Ci sono farmaci contro le amplificazioni di HER2 nel cancro della mammella e dello stomaco. E ci sono farmaci anche contro le proteine di fusione. Esempi sono la fusione BCR-ABL in alcune leucemie, quelle di ALK nel polmone e NTRK un po’ ovunque.
Si sta lavorando per aumentare sempre più lo spettro di alterazioni genetiche “aggredibili” farmacologicamente. Soprattutto per quelle associate alla resistenza ai farmaci e per tumori con prognosi severe. Chi ricerca, ritrova. Fine.
